Radiofarmaceutyki
W naszej pracowni do badań PET wykorzystujemy radiofarmaceutyki. Są to leki posiadające krajową lub europejską rejestrację oraz dopuszczenie do obrotu. Od standardowych leków różnią się tym, że w momencie, gdy są gotowe do użycia, są wyznakowane substancją promieniotwórczą.
Radiofarmaceutyki są przebadane, nietoksyczne i bezpieczne dla pacjenta. Są podawane w minimalnych ilościach tzw. tracerowych, przez co nie wpływają na samopoczucie chorego. Każde użycie promieniowania jonizującego w diagnostyce czy terapii izotopowej musi być uzasadnione. Dodatkowo aby zminimalizować dawkę promieniowania, którą otrzyma pacjent, aktywność radioznaczników jest dobierana indywidualnie na podstawie masy ciała, zgodnie z zasadą ALARA (ALARA – as low as reasonably achievable). Oznacza to, ze podajemy możliwie niską aktywność izotopu promieniotwórczego, przy maksymalnych korzyściach diagnostycznych. Zgodnie z ustawodawstwem Polskim i Europejskim.
Dodatkowo w ramach projektów naukowych istnieje możliwość zastosowania radioznaczników jeszcze nie zarejestrowanych, będących w fazie badań klinicznych.
W naszej pracowni używamy radioznaczników diagnostycznych wyznakowanych 18F (promieniotwórczy izotop fluoru-18) – wytwarzane w cyklotronie w Ośrodku Produkcji Radiofarmaceutyków oraz 68Ga (gal-68) – pochodzącym z generatora germanowo/galowego (68Ge/68Ga) – syntetyzowane na miejscu w Naszej Pracowni Radiochemicznej.
18F-FDG (fluorodeoksyglukoza)
Zarejestrowany i dopuszczony do obrotu na terenie RP.
Najszerzej stosowany radiofarmaceutyk w diagnostyce PET. Znajduje zastosowanie w diagnostyce onkologicznej, kardiologii, neurologii oraz diagnostyce stanów zapalnych i infekcji.
FDG jest analogiem glukozy, który gromadzi się w komórkach, wykorzystujących glukozę jako źródło energii. Kumuluje się w zmianach intensywnie metabolizujących glukozę. Mechanizm gromadzenia FDG w komórce odbywa się z udziałem swoistych tkankowych systemów nośnikowych, które są częściowo zależne od insuliny. W związku z tym bardzo ważne jest przygotowanie pacjenta do badania, ponieważ dieta, stan odżywienia i cukrzyca wpływają na wychwyt komórkowy FDG. Fluorodeoksyglukoza, podobnie jak glukoza, jest transportowana przez błonę komórkową do wnętrza komórki. Tam ulega glikolizie, jednak tylko I etapowi tego procesu. Prowadzi to do powstania fluorodeoksyglukozo-6-fosforanu (18F), który zostaje „uwięziony” w komórce i nie podlega dalszemu metabolizmowi.
FDG przenika barierę krew/mózg. Wydalana jest z organizmu głównie przez nerki.
18F-FCh (fluorocholina)
Zarejestrowany i dopuszczony do obrotu na terenie RP.
Produkt radiofarmaceutyczny przeznaczony wyłącznie do diagnostyki PET. Chlorek fluorocholiny (18F) znajduje zastosowanie u pacjentów onkologicznych do obrazowania czynności komórek, w których diagnostycznym punktem jest zwiększony pobór choliny przez specyficzne tkanki. Używany głównie w diagnostyce raka gruczołu krokowego lub w niektórych typach raka nerki. Dodatkowo 18F-fluorocholinę stosujemy do lokalizacji ekotopowo położonych przytarczyc.
Chlorek fluorocholiny (18F) jest analogiem choliny (prekursora biosyntezy fosfolipidów), w którym atom wodoru jest zastąpiony 18F. Po przejściu przez dwuwarstę lipidową za pomocą systemu specyficznych transporterów, cholina jest fosforylowana za pomocą kinazy cholinowej (CK). Na kolejnym etapie fosforylocholina jest przekształcana do cytydynodifosforanocholiny (CDP-cholina), a następnie włączana do fosfatydylocholiny w błonie komórkowej. Zbadano, że w komórkach nowotworowych aktywność CK jest zwiększona, co tłumaczy akumulację choliny w tych komórkach i silny sygnał znakowanej choliny po jej podaniu.
18F-FET (tyrozyna)
Produkt radiofarmaceutyczny zarejestrowany na terenie UE. Na specjalne zamówienie dostępny w ramach procedury importu docelowego. Posiadamy zgodę MZ na wykonanie badania PET/MR z 18F-FET w naszej Jednostce.
Produkt radiofarmaceutyczny stosowany wyłącznie do diagnostyki nowotworów złośliwych mózgu. Stosowany w obrazowaniu czynnościowym, gdzie punktem uchwytu jest zwiększone zużycie aminokwasów.
Produkt o wysokiej czułości i swoistości diagnostycznej glejaków. Służy do nieinwazyjnej oceny charakteru zmian złośliwych w mózgu, ich oceny zaawansowania, pomocny przy doborze optymalnego miejsca do biopsji w zmianie mózgu sugerującej glejaka. Dodatkowo obrazuje żywotność tkanki glejaka przed rozpoczęciem terapii.
Niezwykle pomocny i precyzyjny radioznacznik przy różnicowaniu potencjalnego miejsca wznowy glejaka od blizny pooperacyjnej czy też innych zmian w mózgu, ze względu na ocenę żywotności tkanki nowotworowej z mózgu.
FET jest aktywnie wchłaniany przez komórki nowotworów złośliwych mózgu. Transportowany głównie przez system transportu aminokwasów (AAT) L (preferujący leucynę) do komórki. System transportowy L (preferujący leucynę) jest niezależny od sodu i przenosi aminokwasy z dużymi neutralnymi łańcuchami bocznymi. Następnie FET jest „pułapkowany” w komórce nowotworowej i nie ulega dalszej syntezie białek.
18F-FBB (florbetaben)
Zarejestrowany i dopuszczony do obrotu na terenie RP.
Produkt radiofarmaceutyczny służy do diagnostyki obrazowej PET wyłącznie osób dorosłych. Służy do obrazowania złogów beta-amyloidu w mózgu dorosłych pacjentów w celu diagnostyki choroby Alzheimera (AD) lub innych zaburzeń poznawczych. Powinien być stosowany łącznie z całościową oceną obrazu klinicznego pacjenta. Ujemny skan wskazuje na brak lub niską gęstość korowych płytek β-amyloidu i nie wskazuje na rozpoznanie AD. Mechanizm działania Florbetabenu (18F) polega na wiązaniu się z blaszkami amyloidowymi w mózgu
Ograniczenia stosowania – wyłącznie pozytywny skan nie stanowi niezależnej diagnozy AD, lub innych zaburzeń funkcji poznawczych, ponieważ odkładanie się płytek neurotycznych w istocie szarej może występować bezobjawowo u osób w podeszłym wieku i przy niektórych otępieniach neurodegeneracyjnych (AD, otępienie z ciałami Lewy’ego, otępienie w przebiegu choroby Parkinsona). Dlatego bardzo istotna jest ocena całego obrazu klinicznego pacjenta.
68Ga-PSMA
Radiofarmaceutyk powstaje przez wyznakowanie radioaktywnego chlorek galu (68Ga) in vitro z ligandem PSMA-11. Zestaw do znakowania zarejestrowany na terenie UE.
Produkt radiofarmaceutyczny o wysokiej czułości i swoistości diagnostycznej szeroko stosowany w obrazowaniu raka gruczołu krokowego (RGK) metodą PET. Antygen błonowy swoisty dla prostaty (PSMA-) PET stał się obiecującym narzędziem do oceny stopnia zaawansowania tzw. staging jak również poszukiwania wznowy biochemicznej raka gruczołu krokowego (RGK).
Obecnie najczęściej używany ligand w obrazowaniu RGK. Szeroko stosowany w następujących wskazaniach klinicznych:
• Wstępna ocena stopnia zaawansowania zmian RGK u pacjentów przed planowanym wdrożeniem terapii
• Podejrzenie wznowy biochemicznej już na bardzo wczesnym etapie, u pacjentów ze zwiększającym się stężeniem antygenu swoistego dla prostaty ( ang. prostate specific antigen, PSA) w surowicy krwi
• Identyfikacja pacjentów z PSMA-dodatnim przerzutowym opornym na kastrację RGK (ang. metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC), u których wskazane jest wdrożenie leczenia ukierunkowanego na PSMA
Mechanizm działania 68-galu gozetotydu polega na jego wiązaniu się z komórkami wykazującymi nadekspresję antygenu błonowego specyficznego dla prostaty, PSMA, w tym komórkami RGK. Obrazy PET ukazują intensywność sygnału 68-galu gozetotydu w komórce, co z kolei wskazuje na obecność białka PSMA w tkankach.
Wydalany głównie przez nerki.
68Ga-DOTA-TOC
Zestaw do znakowania zarejestrowany na terenie RP.
Substancja aktywna – edotreotyd. Po wyznakowaniu radionuklidem uzyskany roztwór 68Ga-edotreotydu jest używany do obrazowania metodą PET nadekspresji receptorów somatostatynowych u pacjentów dorosłych z potwierdzonymi lub podejrzeniem dobrze zróżnicowanych guzów żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (ang. gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors, GEP-NET) w celu lokalizacji guzów pierwotnych i przerzutowych.
Badanie diagnostyczne z zastosowaniem68Ga-DOTATOC Pozytonowa Tomografia Emisyjna (PET) służy do określania stopnia zaawansowania i pomiaru odpowiedzi na leczenie guzów z dodatnim receptorem dla somatostatyny.
68Ga-edotreotyd jest analogiem somatostayny. Somatostayna jest neuroprzekaźnikiem w OUN, ale pełni też funkcję hormonu, który wiąże się z komórkami pochodzenia neuroendokrynnego oraz hamuje uwalnianie hormonu wzrostu, insuliny i glukagonu w surowicy. Radiofarmaceutyk wiąże się z receptorami somatostatyny. W badaniach in vitro wykazuje duże powinowactwo do podtypów SSTR2 i mniejsze do SSTR5.
68Ga-DOTA-TATE
Zestaw do znakowania zarejestrowany na terenie UE. Sprowadzany w ramach procedury importu docelowego. W naszej pracowni posiadamy zgodę MZ na wykonanie badania PET po podaniu 68Ga-DOTA-TATE.
68Ga-DOTA-TATE przeznaczony jest wyłącznie do diagnostyki PET w celu lokalizacji guzów neuroendokrynnych (NET) z obecnością receptorów somatostatynowych u pacjentów dorosłych i dzieci.
DOTA-TATE znany również jako DOTA-0-Tyr3-Octreotan, jest cyklicznym 8-aminokwasowym peptydem z kowalencyjnie związanym chelatorem (DOTA). Peptyd ma następującą sekwencję aminokwasową: H-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr Cys-Thr-OH, zawiera jedno wiązanie dwusiarczkowe. Mechanizm działania 68Ga-DOTA-TATE polega na wiązaniu się z receptorami somatostatyny, z największym powinowactwem do receptorów podtypu 2 (sstr2). Wiąże się z komórkami wykazującymi ekspresję receptorów somatostatyny, w tym z komórkami nowotworowymi, które wykazują nadekspresję tych receptorów. Gal-68 (68Ga) jest radionuklidem emitującym promieniowanie β+, którego wydajność emisji umożliwia obrazowanie metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). 68Ga-DOTA-TATE jest dystrybuowany do wszystkich narządów wykazujących ekspresję receptorów sstr2, takich jak przysadka mózgowa, tarczyca, śledziona, nadnercza, nerki, trzustka, prostata, wątroba i gruczoły ślinowe. Nie ma wychwytu w korze mózgowej ani w sercu, a wychwyt w grasicy i płucach jest zwykle niski. Produkt wydalany głównie przez nerki.
68Ga-FAPI
Produkt niezarejestrowany na terenie RP ani UE. W fazie badań klinicznych. Dostępny jedynie w ramach projektów naukowych za zgodą komisji bioetycznej.
Produkt po wyznakowaniu radioaktywnym izotopem 68Ga służy do diagnostyki obrazowej PET. Stosowany w diagnostyce onkologicznej, a także jednostek chorobowych przebiegających z włóknieniem. Dzięki metodzie diagnostycznej PET z 68Ga-FAPI można uwidocznić m.in. gojenie się ran, zwłóknienie (wątroby, nerek, płuc) i zapalenie (np. reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna, miażdżycę tętnic, niedokrwienie mięśnia sercowego). Najnowsze doniesienia literaturowe wskazują, ze znajduje on szerokie zastosowanie w diagnostyce szeregu typów nowotworów, zarówno guzów nowotworowych pierwotnych i przerzutowych. Nadekspresja FAP jest spotykana w fibroblastach związanych z różnymi nowotworami. 68Ga-FAPI wykazuje szybką akumulację znacznika w zmianach docelowych i niski sygnał tła, co skutkuje doskonałymi właściwościami obrazowania. Wg najnowszych doniesień literaturowych, inhibitor białka aktywacji fibroblastów (FAP) (FAPI) znakowany galem-68 (68Ga) jest radiofarmaceutykiem, który może pomóc w wykrywaniu małych zmian pierwotnych lub przerzutowych w kluczowych narządach, takich jak mózg, wątroba, trzustka i przewód pokarmowego.
Najwyższe gromadzenie 68Ga-FAPI odnotowano w przypadku mięsaka, raka przełyku, piersi, raka dróg żółciowych i płuc. Najniższy wychwyt radioznacznika obserwowano w przypadku guza chromochłonnego, raka nerki, zróżnicowanego raka tarczycy, raka gruczołowo-torbielowatego i raka żołądka. Średni wychwyt stwierdzono w raku wątrobowokomórkowym, jelita grubego, głowy i szyi, jajnika, trzustki i prostaty.
Fizjologicznie fibroblasty są wszechobecne w całym organizmie. Wykazują ekspresję peptydazy dipeptydylowej 4, przy jednoczesnym braku lub bardzo niskiej ekspresji FAP. Komórki zrębu guza, czyli fibroblasty związane z rakiem różnią się od normalnych fibroblastów tym, że zapewniają FAP jako cel o stosunkowo wysokiej ekspresji swoistej dla nowotworu, a inhibitory FAP (FAPI) zostały już opracowane jako leki przeciwnowotworowe. Obecność chelatora DOTA w strukturze molekularnej umożliwia sprzęganie cząsteczek FAPI z emiterami terapeutycznymi, takimi jak lutet-177 i itr-90 do zastosowań teranostycznych. Fibroblasty związane z rakiem (ang. cancer-associated fibroblast, CAF) wskazują często na złe rokowanie pacjentów. CAF często wyrażają podwyższony poziom transbłonowej proteazy serynowej aktywowanej fibroblastami (FAP) typu II, która odgrywa kluczową rolę w aktywności migracyjnej, inwazyjnej i angiogennej nowotworów. Ostatnio opracowano radioznaczniki PET nowej generacji oparte o specyficzne inhibitory chinoliny FAP, które można stosować do precyzyjnego celowanego obrazowania tkanki nowotworowej. 68Ga-FAPI PET wykazuje wysoki stopień wychwytu znacznika wewnątrz guza, niski wychwyt wśród tkanek prawidłowych i szybki klirens, co skutkuje bardzo dobrą widocznością guza oraz odpowiednim stosunkiem obrazowanych komórek w odniesieniu do tła.
